美國FDA訂定複合醫材cGMP規範(2013/12/15-12/21)
資料來源: 生技與醫療器材報導 http://mdnews.itri.org.tw/index.php?PA=view&id=2588
「現行藥品優良製造規範」（Current Good Manufacturing Practice, cGMP）係藥物主管機關為確保藥物品質，而要求藥廠在製造過程中，應遵循的規範。
此規範內容主要是規定醫藥品製程（產製、處理、包裝）中的方法、設備及控制措施的最基本要求（Minimum Requirement），以求醫藥品安全可用，且具有所宣稱的成份與效果。
但所謂的複合醫材卻沒有相關的cGMP 規範供廠商遵循，因此，FDA日前針對複合醫材訂定cGMP，並於2013年7月正式生效。以釐清結合藥品、器材、生物製劑的複合醫材應如何適用cGMP；此外，也為欲標示產品符合cGMP的業者，提供透明且合理的法制框架。
事實上，早在2004年時，FDA即著手起草複合醫材適用的優良製造規範，當時引發一陣迴響，業者普遍認為，考量到複合醫材的複合特性，的確應建立明確的規範框架，但不應增加不必要的、冗長的操作程序，以免徒增廠商的成本。
FDA定調：複合醫材cGMP的訂定，應使能順利產製安全，且有效的複合醫材。2009年時，相關的草案（The Proposed Rule）出爐，公開徵求意見，FDA並於2010成立工作小組（Workshop）。
期望藉由多方利益者就草案重要問題予以研討，最後於2013年，完成最終規則（The Final Rule）並於7月生效。
複合醫材類型與cGMP適用
在複合醫材cGMP的訂定過程中，考量依醫材結合方式的不同，而有不同的適用規則。複合醫材依結合方式，可分為4種：
第一種為單一實體複合醫材（Single-entity Combination Products），係由物理方法、化學方法或其他混合方法將藥物、器材或生物製劑等，其中2種以上予以結合。
第二種為組合包裝複合醫材（Co-packaged Combination Products），係由2種以上的產品包裝在一起或構成一個單位，為藥物暨器材結合的醫材、或藥物暨生物製劑結合的醫材、或生物製劑計器材結合的醫材。
第三種為組合標記複合醫材（Cross-labeled Combination Products），係各別包裝的藥物、器材或生物製劑產品，而預定與另一個已通過查驗的藥物、器材或生物製劑產品共同使用，而改變預定用途、藥劑形式（Dosage form）、強度或作用方式，以達到預期功能或針對某種適應症。
第四種則為另一種型態的組合標記複合醫材，是藥物、器材或生物製劑，其雖各別包裝，但其標記已載明預定與另一形態的產品結合，以達到預期功能或可針對某種適應症。
上述第三種、第四種的複合醫材，由於其組合部分是分別製造與販售，因此，各該組合部分各別依循其複合前應適用的cGMP即可，適用規則相當單純。
第一與第二種
適用規則較複雜
至於第一種「單一實體複合醫材」與第二種「組合包裝複合醫材」，其適用規則就稍微複雜些。
因為此兩類複合醫材在產製、處理及包裝的過程中，便已經複合，而藥物、器材、生物製劑等固有領域，又有其應適用的cGMP，因此，究竟該依據哪個組合部分適用cGMP，即產生爭議。
對此，FDA表示，在多數狀況下，符合複合醫材任一組合部分的cGMP，其另一組合部分應適用的cGMP也大致上會符合（雖然不是全部符合，但有大部分會符合）。
尤其是在藥物與器材複合的情況，無論是藥物cGMP（規定於21 CFR Parts 210, 211）、或是器材cGMP（又稱Quality System，規定於21 CFR Part 820），其大部分都可適用於複合醫材中的藥物組合部分或器材組合部分。
基於這樣的考量，在複合醫材cGMP草案訂定過程中，FDA研提2種遵循方案供選擇，其一：依附合醫材的組合部分，分別適用其固有應遵循的cGMP；其二：藥物與器材複合的醫材，擇一完全適用藥物cGMP或器材cGMP，就另一部分則依規定適用特定條項（詳後述）。
倘若複合醫材的組合部分為生物製劑，將適用生物製劑cGMP（規定於21 CFRs 600-680），倘偌組合部分為人體細胞組織，則適用相關部分規範（規定於21 CFR Part 1271）。
複合醫材cGMP實質內容
複合醫材cGMP規定於21 CFR Part 4。其實質內容主要分為四部分，分別為適用範圍說明、專有名詞定義、不同的複合醫材各應適用哪些cGMP規定、以及單一實體複合醫材與組合包裝複合醫材如何適用cGMP。
該第四部分，明確揭示單一實體複合醫材與組合包裝複合醫材有2種遵循方法，第一種方法：依據複合醫材的組合部分為藥物、器材、生物製劑或人體細胞組織，而分別適用既有的cGMP。
第二種方法：1、倘複合醫材為藥物與器材的複合，且操作系統（Operating System）是適用藥品cGMP，則需額外考量適用部分的器材cGMP，包含：管理責任（21 CFR 820.20）、設計控制（21 CFR 820.30）、採購控制（21 CFR 820.50）、矯正與預防行動（21 CFR 820.100）、設置（21 CFR 820.170）與維修（21CFR 820.200）。
2、相對的，倘若其操作系統是適用器材cGMP，則需額外考量適用部分的藥物cGMP，包含：藥品成分、容器暨閉鎖器（Closure）的試驗及批准與否（21 CFR 211.84）、藥量計算（21CFR 211. 103）、非處方人類用藥的防開封包裝要求（21 CFR 211.132）、有效期限（21 CFR 211.137）、販售的測試與釋出（21CFR 211.165）、安定性測試（21CFR 211.166）、特別測試需求（21CFR 211.167）、與樣品留存（21CFR 211.170）。
3、倘若複合醫材有組合部分為生物製劑，則除了依循其他的cGMP之外，尚須遵循生物製劑cGMP。
4、同樣的，倘若複合醫材有組合部分為人體細胞組織，除了依循其他cGMP之外，尚須依循人體細胞物組織cGMP。
遵循成本分析
針對複合醫材cGMP的正式生效，有人者認為，訂定規則過程中低估此規則將導致遵循成本大增的狀況，甚至可能阻礙創新。
對此，FDA反駁認為，一是沒有更好的替代選擇或方法被提出；二，製造者原本就有遵循現行優良製造規範要求的義務，不管遵循的是藥物cGMP、器材cGMP或生物製劑cGMP等，皆須定期進行系統的檢視與更新，以確保符合技術進步與規範實務。
此複合醫材cGMP將複合醫材應適用的規則簡化，並明文化，應能減輕製造者在發展新產品的負擔，甚至因不用再依循複合醫材各個組合成分的cGMP，而縮短某些產品的核准期間。
FDA估計，複合醫材cGMP生效之後，大約有300個複合醫材製造商會受到影響，最主要的成本，約莫是進行整個標準操作系統的優化，但此對廠商帶來的整體效益，將遠大於廠商應付出的成本。
另外，有人評論複合醫材cGMP的思維為產品根基（Product-based），而非設備根基（Facility-based）。對此，FDA強調，此cGMP規則不是產品根基，也不是設備根基。
某些cGMP的要求是否適用，是取決於環境，包括：設備所製造的產品部分、以及是否在複合醫材製造過程中需有複數設備涉入。
資料來源：-Box1.
1. http://www.gpo.gov/fdsys/pkg/FR-2013-01-22/pdf/2013-01068.pdf
2.http://gxpsystems.wordpress.com/2013/06/10/final-rule-on-gmp-requirements-for-combination-products/
3. http://www.gmp-compliance.org/ecanl_609_0_news_3635_7892,7806,Z-QAMP_n.html
4. http://www.fdanews.com/conference/detail?eventId=3235
5. http://www.lexology.com/library/detail.aspx?g=c2bf9f2b-7ef3-4af8-8e61-90b676080c01