與時俱進 歐盟修正生技學名藥管理法規
據歐洲藥品管理局（European Medicines Agency；簡稱EMA）日前所發布的官方消息指出，為促進其境內生物相似性藥品的開發與產業發展，於今（2013）年，公布一項經修正的「含有以利用生物技術所開發之蛋白質來做為其主要活性成分之生物相似性藥品：臨床/非臨床議題指引文件」，並展開相關意見的徵詢。
關於前述指引文件內容，除了針對此類藥品在開發上應遵守的非臨床/臨床要求，提出說明及建議外，對證明「臨床可比性」試驗過程中使用的各種藥效學標記、於功效性臨床研究替代性指標與合適受試病患群體的選擇、免疫原性研究的試驗設計部分，亦作出相關補充。
置換不合時宜的指引文件
根據近期內，EMA發布的資訊顯示，除了上述文件及於去年底完成修正，並公布生效的「含有以利用生物技術所開發的蛋白質做為其主要活性成分的生物相似性藥品：品質議題指引文件」外，在EMA認知，此類藥品在結構及性質的複雜性，仍須與業者所使用的最新開發技術，盡可能一致。
甚至，就最初所提有關此類藥品的各項概念，亦有必要視實務狀況，做更明確的說明，因此，今年5月時，另行公布一份最新修正版「生物相似性藥品指引文件」（Guideline on Similar Biological Medicinal Products）草案。
其主要目的，即是針對此類藥品的各項概念及用以建立生物相似性的一般性原則，作出相應的調整和修正，並置換不合時宜的指引文件。
由於此波調整，對開發此類藥品並計劃於歐盟境內上市的業者來說，其影響不容忽略，因此，本文將針對此項新修正版指引文件草案，扼要作一整理及說明。
「基本規範架構及適用範圍」重點
關於上述修正版「生物相似性藥品指引文件」草案內容，大致可分為3部分，包括：基本規範架構/適用範圍、法源依據及一般性原則等，首先，關於「基本規範架構及適用範圍」部分，依新修正指引文件內容，其重點包括：
1.基本規範架構：
(1)就開發新生技藥品之廠商，或得選擇聲稱，其所開發之新產品，乃「相似」於某種已上市參照藥品。
(2)於可證明兩不同藥品間具相似性質之概念基礎下，主管機關應依歐盟第2001/83/EC號指令第10(4)條、及同指令附件-I(Part II, Section 4)規定，就採前述方案申請上市之產品，制訂相關規範。
(3)為取得可證明兩產品間，於品質、安全及功效等方面皆具相似性質之科學性數據，故有必要執行各項比對性試驗；
2.適用範圍：
(1)此份文件，僅就生物相似性藥品的相關概念及可適用的一般性原則，提出必要的說明。
(2)強調由主管機關所為的上市評估，在概念上，並不包括對業者所開發的此類藥品，提出其是否可用以替代所選擇的已上市參照藥品此種建議。
其次，有關「法源依據」部分，依其內容，乃點明就此類藥品的「上市管理」與「數據資料要求」等部分，係以「經修正之歐盟第2001/83/EC號指令附件-I(Part II, Section 4)、「同指令第10(4)項條文」與「歐盟第726/2004號規則」中相關規定，為其法源依據。
而就開發此類藥品須注意的其他事項，可另外參考其他2項Overarching指引文件。
再者，是「一般性原則」部分，其主要重點，除了強調此類藥品的上市管理，原則上，應基於針對兩藥品的品質特性、生物活性、安全性與功效等方面的各種合適的比對性試驗，以證明兩產品間確實具有生物相似性外，亦特別點出，雖然，理論上，生物相似的概念，可廣泛套用在生技藥品上。
不過，若要成功開發出此類藥品，則尚須視：第一、其是否確具生產與已上市參照藥品複製版本藥品相近似產品的能力。
第二、其是否能提出合適的科學性證據；第三、其是否具可針對試驗研究過程中所出現的任何差異提出合理的科學性解釋等條件而定。EMA亦簡單提出幾項原則（見表中）。
由「基本原則」、「例外情況」與「橋接」面向探討
理論上，就日後EMA對此類藥品將採用的管理態度及可能走向，或可略有一較清晰的概念，然而，除上述事項外，似尚有以下幾點，亦值得留意：
(一)已上市參照藥品的選擇
依文件內容，可略分從「基本原則」、「例外情況」與「橋接」等面向，加以掌握EMA的管理思維。
首先，從「基本原則」來看，EMA明白點出：「得作為已上市參照藥品者，其須為一項依經修正的歐盟第2001/83/EC號指令規定，取得歐盟主管機關許可，且已於境內上市的生技藥品」。
顯示可作為「比對物」已上市參照藥品，原則上，必須是一項經歐盟主管機關核准，且已於境內上市的生技藥品，至於業者是否得選擇「非歐盟主管機關」核准，已於其境外上市的生技藥品，做為各試驗研究的比對物？
EMA保留了一定程度的判斷空間；對此，就前所謂的「例外情況」，EMA並非採取絕對排除的管理態度，相對地，其在促進此類藥品全球化發展及避免執行不必要的臨床試驗等理念下，改借「橋接」這項機制，保留具價值的產品。
事實上，對於得橋接的要件及如何成功進行橋接，EMA皆有說明，先以前者來說，其要件略為：1.該比對物係由ICH成員國主管機關核准；2.於僅單純與前述比對物進行比對性試驗的情況下，申請者能提供合適的數據資料等。
以後者來說，所謂成功進行橋接，在概念上，應指EMA對所執行的橋接性試驗做出「合適」的判斷，對此，其須注意者有：
1.橋接所需的數據類型、2.就研究方法及可接受的橋接數據資料，將視個案而定等事項。綜合來看，對已上市參照藥品的選擇，EMA在考量業者開發此類藥品可能面臨的困難及兼顧產品品質、安全及功效等前提下，所採取的一種較具彈性的管理策略。
生物相似性的建立
需留意的部分
(二)生物相似性的建立
依文件內容，就生物相似性的建立，應予留意的部分有：1.對任何觀察出的差異，申請者負提出合理說明的義務，若前述差異具安全上利益時(如：具較低的免疫原性)，雖亦應提出解釋，但此對主管機關作成具生物相似性的最終判斷，或許不會產生影響。
2.在整體開發過程中，宜採「階段式研究法」，並應以物理化學及生物等特性的比對性試驗，做為最初的始點；3.就體內非臨床及臨床試驗的性質及範圍，應視其於前一步驟的試驗中所取得數據資料而定。
4.各項試驗研究應具有足夠的敏感度；5.就結構上，較不複雜之生物相似性藥品，若能針對兩產品的物理化學特性及生物活性/效力，提出具說服力的佐證資料，且可從相關數據中，明確推論出兩者在功效及安全性上確具相似性時，或將無執行比對性臨床功效試驗的必要。
不過，在著手執行此種簡化研究法前，仍應事先與主管機關進行討論。因此，整體來看，在擬減少不必要臨床試驗的思維下，針對結構上，較為單純之此類藥品之開發，EMA提出特殊的簡化研究開發模式，對業者來說，將具一定的實益。
歐盟管理政策值得借鏡
總而言之，基於此類藥品的性質複雜，不同國家的主管機關對於生物相似性藥品不僅是在用詞的概念稍具差異，就管理上所採取的原則及模式，亦不盡一致，因此，如何協助業者開發此類產品，如何與全球產業發展步伐同調，都是主管機關的一大難題。
隨著新技術及各界需求的發展，適度、適時地修訂，並置換不合時宜的規範，甚至在管理思維上迅速做出調整，則是在觀察歐盟於近一、兩年內，積極修訂並提出各項新版指引文件時，給予外界較為明顯的印象。
姑且不論，短期內，歐盟是否真能藉鼓促生物相似性藥品發展的相關措施，紓緩其所面臨的經濟面挑戰，但從長期的角度來看，隨著各種在價格成本上較為低廉的生物相似性藥品紛紛上市，對歐盟境內大眾健康照護品質的維持，及其生技醫療產業全球競爭力的不斷提升，或可創造出一定的貢獻。
EMA提出的生物相似性藥品管理原則-Box1.
1.標準學名藥研究法，並「不適於」套用在結構及性質皆具較高複雜度的生物相似性藥品。
2.生物相似性藥品研究法應以執行合適的比對性試驗為其基礎。
3.比對性試驗的科學性原則，應以對於開發或產製過程中所生任何差異的潛在影響進行合適的科學性評估為基礎。
4.就為提升產品功效所做的人為修飾，並「不適於」套用生物相似性藥品研究法。5.於劑量學及給藥途徑方面，應與所選擇的已上市參照藥品一致。但因使用不同配方或賦形劑所導致的差異，仍須提出合理解釋。
6.就此類藥品之安全性及功效，應加以證明。
7.就任何提供給病患的特定生技藥品，應予以鑑別並完整記錄（尤其是品牌名稱及批號）。